ولد الشيخ محمد الخضر حسين بمدينة نفطة بتونس سنة 1293هـ - 1876م، وحفظ القرآن الكريم، ودرس العلوم الدينية واللغوية على يد عدد من العلماء، وتخرج في جامعة الزيتونة 1316هـ - 1898م.
تطوع للتدريس بجامع الزيتونة، كما أنشأ مجلة "السعادة العظمى" سنة 1322هـ، ثم ولي قضاء بنزرت بتونس عام 1324هـ إلى جانب التدريس والخطابة بمسجدها، وفى سنة 1325هـ شارك في تأسيس الجمعية الزيتونية، وخلالها عيِّن مُدرسًا رسميًّا بجامع الزيتونة، وقام خلال هذه الفترة بالتدريس والخطابة في الجمعية الخلدونية، فلفت الأنظار بسعة علمه.
ثم انتقل إلى القاهرة، وحصل على العالمية من الأزهر، وأصبح من علمائه وأساتذته، ثم نال عضوية جماعة كبار العلماء، ولما صدرت مجلة "لواء الإسلام" عُهد إليه برئاسة تحريرها.
تولى مشيخة الأزهر عام 1371هـ - 1952م، ثم استقال عام 1373هـ، وتوفي -رحمه الله- عام 1377هـ - 1958م.
له عدد من المؤلفات في مختلف علوم الشريعة، بالإضافة إلى عدد من البحوث والمقالات المنشورة في مجلات: الأزهر ولواء الإسلام والهداية الإسلامية، وغيرها، وقد جُمعت أعماله في خمسة عشر مجلدًا.